Abstract
In living systems, the extracellular matrix (ECM) is a complex structural network of proteins that confine and supports cells adherent to it. In the process of cell adhesion,the cells spread out on the supporting microenviroment generating intracellular tension (mediated by actomyosin contractility). Such mechanical force modulates the formation of focal adhesion structures (FA). The ”local” generation of mechanical force in FA causes ”global” changes in cell shape and motility, modulation of gene expression and changes in cell proliferation, differentiation and survival. Due to their importance, FA are attractive targets for drug discovery and functional genomics studies. However, less is known about how cells mechanically sense and transduce external chemical and physical signals via FA as surface mechanosensors. The process of cell adhesion is mediated mainly through attachment and clustering of transmembrane integrins of the cell to ECM macromolecules, such as fibronectin,vitronectin, collagen and laminin. ECM proteins have been shown to contain ligand peptides that can influence cell behavior. In this thesis, the interaction of cells with different ECM peptide ligands is examined in order to determine the importance of this relationship in cell adhesion and differentiation.
Die extrazelluläre Matrix (EZM) ist eine komplexe Struktur, welche Zellen im lebenden Organismus umschließt und unterstützt. Wenn Zellen an diese Mikroumgebung adhärieren, nehmen sie eine flache Form an, wobei durch Aktin-Myosin-Kontraktilität vermittelte intrazelluläre Spannungen entstehen. Die so erzeugten Kräfte beeinflussen die Bildung von sogenannten fokalen Adhäsionskontakten (FA). Diese lokalen mechanischen Kräfte an einem FA können eine globale Änderung der Zellform, Zellmigration, Genexpression, Zellproliferation und Zelldifferenzierung bewirken und entscheiden außerdem über das Zellüberleben. Aufgrund dieser vielfältigen Zusammenhänge sind FA sehr interessante Ansatzpunkte für die Medikamentenentwicklung und die Genforschung. Bislang ist nur wenig darüber bekannt, wie die eigentliche Signal übertragung an den Zell-EZM-Kontakten abläuft. Der Zelladhäsionsprozess wird durch die Anbindung und Clusterbildung von Proteinen in der Zellmembran, den Integrinen, an EZM-Proteine, wie z.B. Fibronektin, Vitronektin, Kollagen oder Laminin, vermittelt. Es ist bekannt, dass diese EZM-Proteine einzelne Peptidabschnitte enthalten, die das Zellverhalten beeinflussen können. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wechselwirkung von Zellen mit verschiedenen EZM-Peptidliganden untersucht, um die Bedeutung dieser Beziehung für die Zelladhäsion und Zelldifferenzierung zu bestimmen.
