Abstract
Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde der Aufbau von polycyclischen Naturstoffen durch die Verknüpfung von Ringschluss-Alkin-Metathese und postmetathetischen transannularen Alkin-Funktionalisierungen untersucht.
Der Einsatz transannularer Reaktionen an Makrocyclen zur Synthese von Polycyclen ist in der Literatur unterrepräsentiert[10]. Dies ist unter anderem darauf zurückzuführen, dass historisch lediglich eine eingeschränkte Anzahl an effizienten und verlässlichen Makrocyclisierungsreaktionen zur Verfügung stand[234]. Vor allem die Entwicklung von Ringschluss-Metathese-Reaktionen[14] trug dazu bei, dass die Umsetzung dieses Synthesekonzepts verstärkt wurde[235].
Hier wurde als Methode zur Makrocyclisierung die im Arbeitskreis entwickelte Ringschluss-Alkin-Metathese[12,13] gewählt, da die so entstehende makrocyclische Alkin-Funktionalität besonders geeignet ist, um selektive Reaktionen an hochfunktionalisierten und mehrfach ungesättigten Molekülen durchzuführen.
Anhand einer formalen Totalsynthese des potenten Toxins (−)-Polycavernoside A (10)[24,25] (Kapitel 2) und Studien zur Totalsynthese des Cholin-Acetyltransferase-Aktivität induzierenden Naturstoffs (−)-Stolonidiol (81)[115,121] (Kapitel 3) wurde das Zusammenspiel von Ringschluss-Alkin-Metathese und einer postmetathetischen transannularen Alkin-Funktionalisierung detailliert untersucht. Die Gemeinsamkeiten der jeweiligen Retrosynthese-strategie sind in Abbildung 43 dargestellt.
In partieller Zusammenarbeit mit Herrn Dr. Llaveria wurde die formale Totalsynthese von (−)-Polycavernoside A entsprechend der vorgestellten Synthesestrategie abgeschlossen. Dazu wurden zuerst zwei vergleichbar komplexe Fragmente hergestellt.
Propin diente, wie in Abbildung 44 gezeigt, als Ausgangsverbindung der Synthese des nördlichen Fragments 26: Durch eine Sonogashira-Kreuzkupplung[61] mit Vinylbromid wurde Penten-3-in (46) erhalten, das als Substrat für eine Sequenz aus Jacobsen-Epoxidierung[62] und hydrolytischer kinetischer Racematspaltung diente[63]. Das so erzeugte enantiomerenreine Epoxid 47 konnte selektiv an der propargylischen Position unter vollständiger Inversion der Konfiguration geöffnet werden. In zwei weiteren Stufen wurde das flüchtige Homopropargyl-bromid 32 synthetisiert. Da sich die Grignard-Verbindung dieses Alkylbromids nicht herstellen ließ, wurde Zink in die Kohlenstoff-Brom-Bindung insertiert[78] und die metallorganische Spezies in ein Cuprat überführt[74]. Dieses wurde an das enantiomerenreine Säurechlorid 35 addiert. Nach Entschützung wurde das gewünschte β-Hydroxyketon 26 in 24% Gesamtausbeute über acht Stufen in enantiomeren- und diastereomerenreiner Form erhalten.
Das südliche Fragment wurde ausgehend von 4-Chlor-2-Oxobuttersäure Ethylester (37) in elf Stufen mit einer Gesamtausbeute von 20% enantiomeren- und diastereomerenrein hergestellt. Die Synthesesequenz beruht auf einer asymmetrischen Hydrierung von 37[79], einer diastereo-selektiven Leighton-syn-Crotylierung[82] des Aldehyds 38, einer Olefin-Kreuzmetathese und einer einstufigen intramolekularen oxa-Michael-Reaktion zur diastereoselektiven Bildung eines 2,6-disubstituierten syn-Pyrans (Abbildung 45). Letztere Transformation wurde im basischen Milieu unter thermodynamischen Bedingungen in Gegenwart stöchiometrischer Mengen an Lithiumchlorid erreicht.
Zur Fragmentkupplung von 26 und 27 wurde eine diastereoselektive Evans-Tishchenko-Reaktion[50] verwendet (Abbildung 46). Durch Optimieren der Reaktionsparameter gelang es, einen kompetitiven Reaktionspfad zu unterdrücken, so dass das gewünschte Produkt diastereomerenrein in 68% Ausbeute erhalten wurde; Samariumdiiodid (50 mol%) vermittelte die Reaktion. Die hier beschriebene Evans-Tishchenko-Fragmentkupplung stellt die bislang komplizierteste Redox-Veresterung diesen Typs dar. Erstmals konnten zwei Fragmente in nahezu äquimolaren Verhältnissen eingesetzt werden (1,3 Äquivalente von 27). Folglich wurde gezeigt, dass sich diese Reaktion zur effizienten Kupplung von elaborierten Synthesebausteinen eignet, was ihre Anwendung in weiteren Totalsynthesen beflügeln sollte.
Der Abschluss der formalen Totalsynthese gelang durch eine Ringschluss-Alkin-Metathese-Reaktion und anschließende Schutzgruppenoperationen in einer längsten linearen Sequenz von 17 Stufen und mit einer Gesamtausbeute von 7%. Dabei verlief die Makrocyclisierung ohne die Bildung von dimeren oder oligomeren Nebenprodukten in einer Ausbeute von 91%. Mit Hilfe des Gold-Katalysators 80[114] gelang die selektive Umsetzung des bekannten Makrocyclus 18[44] zum 6-endo-Enolether 24 unter milden Bedingungen und in guter Ausbeute. In der Literatur ist bislang nur eine vergleichbar geringe Anzahl von selektiven Gold-katalysierten Transformationen an hochfunktionalisierten Substraten beschrieben[236]; aus diesem Grund erschien diese Reaktion nicht trivial.
Mit dem Verzicht auf chirale Ausgangsmaterialien und dem Einsatz von metallkatalysierten oder -vermittelten Reaktionen – mit Ausnahme einer enzymatischen Reaktion – wurde ein zentraler Aspekt der Aufgabenstellung erfüllt. Des Weiteren war die dargelegte Synthesestrategie zum Aufbau von Polycyclen erfolgreich: Mit Hilfe der neuesten Generation an Alkin-Metathese-Katalysatoren[16] wurde ein Makrocyclus geschlossen, welcher im Anschluss unter milden Bedingungen transannular funktionalisiert wurde. Alle Ziele des Projektes zur formalen Totalsynthese von (−)-Polycavernoside A wurden somit erreicht.
Anhand eines zweiten Syntheseprojektes sollte die Verknüpfung der RCAM mit einer weiteren transannularen postmetathetischen Alkin-Funktionalisierung getestet werden: Die Totalsynthese von (−)-Stolonidiol sollte zur Entwicklung von Reaktionsbedingungen für eine metallkatalysierte transannulare Cycloisomerisierung führen. Bislang ist eine derartige Reaktion nicht in der Literatur beschrieben, was eine besondere Herausforderung für die dargelegte Synthesestrategie zum Aufbau von Polycyclen bietet. Wiederum wurden anfänglich zwei Fragmente mit vergleichbarer Komplexität synthetisiert.
Das östliche Fragment 124 wurde ausgehend von Prenol in sieben Stufen mit einer Gesamtausbeute von 19% erhalten. Die Enantioselektivität wurde mit Hilfe einer asymmetrischen Sharpless-Epoxidierung[146] induziert und das Kohlenstoff-Grundgerüst unter anderem durch eine selektive Epoxid-Öffnung von 117[148] mit Vinylmagnesiumchlorid, sowie eine Suzuki-
Miyaura-Kreuzkupplung[47] des hydroborierten Olefins 118 mit dem Vinyliodid 121 aufgebaut (Abbildung 48).
Ausgehend von 2,3-Dihydrofuran (185) wurde das westliche Fragment 182 in acht Stufen mit einer Gesamtausbeute von 22% synthetisiert (siehe Abbildung 49). Es war dabei zwingend notwendig das Bissulfon herzustellen, da sich die Kupplung des einfachen Sulfons mit dem östlichen Fragment als nicht durchführbar erwies.
Zum Aufbau des Fragments diente eine Baylis-Hillman-Reaktion[184] von Aldehyd 208 mit Methylacrylat. Der anschließender Schlüsselschritt der Synthese war die SN2′-Reaktion des acetylierten Baylis-Hillman-Reaktionsproduktes 183 mit metalliertem Propin[185], wobei selektiv das (E)-Konfigurationsisomer erhalten wurde. Dies ist die erste Anwendung dieser Reaktion zum Einführen eines Alkins im Kontext einer Naturstoff-Totalsynthese.
Die beiden Fragmente 124 und 182 wurden unter Mitsunobu-Bedingungen[191] miteinander verknüpft. Die anschließende RCAM-Reaktion von Diin 190 gelang mit Hilfe von Katalysator 7 in exzellenter Ausbeute. Dies repräsentiert erst das zweite Beispiel zum Ringschluss eines Diins, welches über ein terminales und eine internes Alkin verfügt[194], im Zuge einer Naturstoffsynthese.
Trotz der erfolgreichen Synthese von Makrocyclus 189 scheiterte die Totalsynthese von Stolonidiol an der transannularen Cycloisomerisierung, obwohl anhand von Modellstudien zur intramolekularen Cycloisomerisierung[196] mehrere in Frage kommende Katalysatorsysteme identifiziert worden waren. Die erfolgreichen Reaktionsbedingungen unter Einsatz von Ruthenium-, Palladium-, Rhodium- und Nickelkatalysatoren ließen sich nicht auf die synthetisierten Makrocyclen übertragen. Auch wurde die Reaktion nicht durch den Einsatz einer transannularen Heck-[228] oder Radikal-Reaktion des entsprechenden Vinyliodids 205 bewerkstelligt (Abbildung 51).
Im Rahmen dieser Studien wurde ein effizienter und skalierbarer Zugang zu den benötigten Makrocyclen entwickelt. Bei der Synthese wurde zudem nicht auf Materialien des chiralen Pools[49] zurückgegriffen. Obwohl die Totalsynthese von (−)-Stolonidiol erfolglos blieb, lässt sich im Hinblick auf die Aufgabenstellung eine wichtige Erkenntnis aus den Studien ziehen: Die Ringschluss-Alkin-Metathese hat auch im Kontext dieser Studien ihre Effizienz zum Herstellen von funktionalisierten Makrocyclen beweisen können. Die Totalsynthese scheiterte jedoch wegen der transannularen Cycloisomerisierung. Eine vergleichbare Reaktion ist nicht in der Literatur beschrieben, wahrscheinlich unterbindet entweder die Konformation des Substrats oder der mit der Ringkontraktion einhergehende Aufbau an Ringspannung des elfgliedrigen Rings[218] die transannulare Reaktion. Mit der versuchten Anwendung einer derart riskanten postmetathetischen transannularen Alkin-Funktionalisierung wurden die Grenzen des vorstellten Synthesekonzepts aufgezeigt.
Dennoch bietet die Verknüpfung von transannularen postmetathetischen Reaktionen mit der Ringschluss-Alkin-Metathese ein großes Potential für die Synthese von polycylischen Naturstoffen, das bislang nicht annähernd ausgeschöpft worden ist und weitere Untersuchungen fordert.
