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Abstract

Im Rahmen dieser Diplomarbeit wurde die Chromosomen- veränderung einer Patientin mit geistiger Behinderung untersucht, die schwere Koordinationsstörungen und gleichzeitig starke Hirnstrukturauffälligkeiten aufweist, darunter u. a. Mikrozephalie und die komplette Agenesie des Corpus callosum (Teil des Telenzephalons). Sie ist Trägerin einer balancierten de novo t(2;14)(p22;q12) Translokation sowie einer Inversion von 720 Kb. Durch eine molekulare Charakterisierung des Chromosomenbruchpunktes auf Chromosom 14 wurde festgestellt, dass dieser ein Unigene Cluster von überwiegend in Gehirngewebe exprimierten ESTs unterbricht und ungefähr 5 Kb stromabwärts des Forkhead-Box Transkriptionsfaktors FOXG1B liegt. Bei der Untersuchung einer Foxg1-Knockout-Maus wurde festgestellt, dass das Maus-Ortholog Foxg1 essentielle Funktionen bei der normalen Entwicklung des Telenzephalons übernimmt (Xuan et al, 1995). FOXG1B ist daher ein gutes Kandidatengen für den Phänotypen der Patientin und stand im Mittelpunkt der folgenden Untersuchungen. Mittels RT-PCR wurden einige, bisher uncharakterisierte, Gehirn-spezifische ESTs im Bruchpunktbereich mit der annotierten, kodierenden Sequenz von FOXG1B verbunden und so vier neue FOXG1B-Spleissvarianten gefunden, die in der untersuchten Patientin durch den Chromosomenbruchpunkt unterbrochen sind. Anschließende Northern Blot- Hybridisierungen zeigten eine spezifische Expression dieser neuen Varianten in fötalem Gehirngewebe. Eine der vorher- gesagten FOXG1B-Isoformen zeigt in einem Expressions- experiment neben der erwarteten Kernlokalisation auch eine zytoplasmatische Lokalisation. Dies könnte neben der DNA-Bindung durch die Forkhead-Box auf eine zusätzliche Funktion dieses Proteins hinweisen. Eine Haploinsuffizienz, hervorgerufen durch einen Chromosomenbruchpunkt in der FOXG1B-Transkriptionseinheit, könnte daher zu den Gehirn- strukturabnormalitäten bei der Patientin geführt haben. FOXG1B wird als mögliches Kandidatengen für geistige Behinderung und Mikrozephalie in Betracht gezogen.