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Hochschulschrift

Molekulare Pathologie und Embryologie von Hoxd13- assoziierten Fehlbildungen der Extremitäten

MPG-Autoren

Kuss,  Pia Bianca
Max Planck Society;

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Volltexte (frei zugänglich)

PiaKuss_2009.pdf
(beliebiger Volltext), 14MB

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Zitation

Kuss, P. B. (2009). Molekulare Pathologie und Embryologie von Hoxd13- assoziierten Fehlbildungen der Extremitäten. PhD Thesis, Freie Universität, Berlin.


Zitierlink: http://hdl.handle.net/11858/00-001M-0000-0010-7D72-6
Zusammenfassung
Zusammenfassung: Patienten mit erblich bedingter Synpolydactylie (SPD) entwickeln Skelettfehlbildungen, wie einen oder mehrere, zusätzliche Finger oder Zehen und deren Fusionierung. Eine Mutation in Hoxd13, die zur Verlängerung eines Polyalaninrepeats führt, verursacht SPD; wobei die Schwere des entstehenden Phänotyps mit der Länge der Expansion korreliert ist. Hoxd13 gehört zur Familie der hoch konservierten Hox-Gene; Transkriptionsfaktoren, die während der embryonalen Entwicklung eine essentielle Rolle in der Achsenbildung spielen. In dieser Arbeit wurde das spontan entstandene Mausmodell spdh (synpolydactyly homolog) untersucht, um den Pathomechanismus der Hoxd13-assoziierten SPD aufzuklären. Spdh Tiere tragen eine Verlängerung um sieben zusätzliche Alanine in Hoxd13 und weisen einen SPD ähnlichen Phänotyp mit zusätzlichen Fingern und Zehen, deren Fusionierung, sowie defiziente Gelenkentwicklung und einen Verknöcherungsdefekt auf. Transgene Tiere und verschiedene Verkreuzungsexperimente lieferten Hinweise darauf, dass die Mutation in Hoxd13 eine Kombination aus Funktionsverlust und negativem Funktionsgewinn nach sich zieht, zumal auch Tiere mit inaktiviertem Hoxd13 keine SPD entwickeln. Zum einen ist es mit dieser Arbeit gelungen, Anhaltspunkte dafür zu finden, dass in spdh Tieren das Perichondrium als wesentlicher Signalgeber während der Ossifikation verloren geht, die verzögerte Verknöcherung nicht endochondral verläuft, und es sich hierbei um eine homeotische Transformation der Mittelhandknochen zu Handwurzelknochen handelt. Diese Effekte kommen vermutlich durch den Einfluss von mutiertem Hoxd13 auf Hoxa13 zustande. Zum anderen wird der Pathomechanismus aufgeklärt, der zu zusätzlichen, fusionierten Kondensationen führt. Mangelhafte BMP-Aktivierung und falsch regulierte Ephrin-vermittelte Signalübertragung führen zu mangelnder Apoptose und unausreichender Zell-Zellabgrenzung. Dies könnte für die Fusionierungen der chondrogenen Anlagen verantwortlich gemacht werden. Ausschlaggebend für die zusätzlichen Kondensationen ist der gestörte Retinsäuresignalweg. Hier wird gezeigt, dass Hoxd13 wt direkt an den Raldh2 Promotor binden und diesen aktivieren kann. Raldh2 ist das einzige Enzym, das in der entstehenden Extremitätenknospe Retinsäure (RA) produziert, die wiederum im interdigitalen Mesenchym die Chondrogenese unterdrückt. In spdh Tieren wird zuwenig Raldh2 aktiviert, daher zuwenig RA produziert; die Chondrogenese im interdigitalen Mesenchym wird nicht ausreichend unterdrückt und die Zellen dort erhalten falsche Differenzierungssignale. Die ungenügende RA-Konzentration konnte substituiert werden und behandelte Tiere entwickelten in allen Fällen fünf Finger. So konnte ein erblich bedingter Entwicklungsdefekt behoben werden. Daher wird hier ein neuer Pathomechanismus für Polydactylie vorgeschlagen, der im Gegensatz zu den bisher bekannten Mechanismen kein Defekt in der Musterbildung ist, sondern dem ein Prozess der unkontrollierten Differenzierung zugrunde liegt.