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Thesis

nformation Theoretical Prediction of Alternative Splicing with Application to Type-2 Diabetes Mellitus.

MPS-Authors
http://pubman.mpdl.mpg.de/cone/persons/resource/persons50484

Rasche,  Axel
Bioinformatics (Ralf Herwig), Dept. of Vertebrate Genomics (Head: Hans Lehrach), Max Planck Institute for Molecular Genetics, Max Planck Society;

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Fulltext (public)

DissertationAxelRasche.pdf
(Any fulltext), 9MB

Supplementary Material (public)
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Citation

Rasche, A. (2010). nformation Theoretical Prediction of Alternative Splicing with Application to Type-2 Diabetes Mellitus. PhD Thesis, Freie Universität Berlin, Berlin.


Cite as: http://hdl.handle.net/11858/00-001M-0000-0010-7C1F-E
Abstract
Für die biomedizinische Grundlagenforschung ist es von besonderem Interesse, die Aktivität von Genen in verschiedenen Geweben eines Organismus zu bestimmen. Die Genaktivität wird hier bestimmt durch die Menge der direkten Produkte eines Gens, die Transkripte. Die Häufigkeit der Transkripte wird durch experimentelle Technologien quantifiziert und als Genexpression bezeichnet. Aber ein Gen produziert nicht immer nur ein Transkript, sondern kann mehrere Transkripte herstellen mittels der parallelen Kodierung, dem sogenannten alternativen Spleissen. Solch ein Mechanismus ist notwendig um die grosse Zahl an Proteinen und die verhältnismässig kleine Anzahl an Genen zu erklären: 25 000 Gene im Menschen gegenüber 20 000 im Fadenwurm caenorhabditis elegans. Alternatives Spleissen kontrolliert die Expression von verschiedenen Transkriptvarianten unter verschiedenen Bedingungen. Es ist nicht überraschend, dass auch kleine Fehler beim Spleissen pathologische Wirkung entfalten, d.h. Krankheiten auslösen können. Da Organismen wie der des Menschen etwa 25 000 verschiedene Gene besitzen, war es notwendig, für die Analyse der globalen Genexpression Hochdurchsatzmethoden zur Datengenerierung zu entwickeln. Mit dem alternativen Spleissen stehen all diesen Genen mehrere Transkripte gegenüber. Erst seit kurzem kann die notwendige Menge an Daten generiert werden durch Technologien wie z.Bsp. Microarrays oder Sequenzierungstechnologie der neuesten Generation. Gleichzeitig mit dem technischen Fortschritt müssen die Datenanalyseverfahren mithalten, um neuen Forschungsfragen zu entsprechen. Im Laufe dieser Arbeit wird eine Softwarepipeline vorgestellt für die Analyse von alternativem Spleissen sowie differentieller Genexpression. Sie wurde entwickelt und implementiert in der Programmiersprache und Statistik-Software R und BioConductor und umfasst die Schritte Qualitätskontrolle, Vorverarbeitung, statistische Auswertung der Expressionsveränderungen und Genmengenauswertung. Für die Erkennung von alternativem Spleissen wird die Informationstheorie in das Gebiet der Genexpression eingeführt. Die vorgestellte Lösung besteht aus einer Erweiterung der Shannon-Entropie auf die Erkennung veränderter Transkripthäufigkeiten und heisst ARH – Alternatives Spleissen Robuste Vorhersage mittels Entropie. Der Nutzen der entwickelten Methoden und Implementierungen wird aufgezeigt am Beispiel von Daten zum Typ-2 Diabetes Mellitus. Mittels Datenintegration und Metaanalyse von unterschiedlichen Datenquellen werden Markergene bestimmt mit Fokus auf differentielle Expression. Danach wird alternatives Spleissen untersucht mit speziellem Fokus auf die Markergene und funktionelle Genmengen, d.h. Stoffwechselwegen.