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Zusammenfassung

Der Schlaganfall ist eine der Haupttodesursachen in den Industrieländern und führt aufgrund resultierender körperlicher Behinderungen jährlich zu Kosten in Millionenhöhe im Gesundheitswesen. Es ist bereits bekannt, dass entzündliche Prozesse zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes des Schlaganfallpatienten führen. Mit Hilfe globaler Genexpressionsanalysen wurde nicht nur die Hochregulierung der inflammatorischen Proteine TLR2 („Toll-Like Receptor 2“), TLR4 („Toll-Like Receptor 4“) und MRP14 („Myeloid Related Protein 14“), sondern auch die Hochregulierung TLR2- bzw. TLR4-Pathway zugehöriger Gene detektiert. Daher wurden im Rahmen dieser Dissertationsarbeit der Einfluss von TLR2 und das mit TLR4 interagierende Protein MRP14 in einem Mausmodell für Schlaganfall untersucht. Nach einem einstündigen Verschluss der mittleren Hirnarterie („middle cerebral artery occlusion“ bzw. MCAO) in C57Bl/6-Wildtyptieren wurde eine Hochregulierung der TLR2-mRNA zwischen 3 bis 48 Stunden Reperfusion sowie der MRP14-mRNA zwischen 12 und 48 Stunden Reperfusion gezeigt. TLR2-Protein ist fast ausschließlich in der ipsilateralen Hemisphäre, insbesondere im Infarktkern, zu finden. Die meisten TLR2-positiven Zellen ließen sich als Mikroglia identifizieren. Aber auch einige ausgewählte Endothelien, Neuronen und Astrozyten bilden TLR2-Protein aus. Es wurde ein ischämischer Infarkt (1 h MCAO/48 h Reperfusion) in C57Bl/6-Wildtypmäusen sowie in TLR2-defizienten Mäusen ausgelöst. Das Infarktvolumen, sowie die Anzahl an aktivierten Mikroglia bzw. eingewanderten Makrophagen waren in den TLR2-defizienten Tieren geringer als in den Wildtyptieren. Dementgegen war die Neuronenzahl größer. Dieses Ergebnis ließ auf eine wichtige Rolle des TLR2 hinsichtlich der Ausweitung des Gewebeschadens nach einem Schlaganfall schließen. MRP14 ist als endogener TLR4-Agonist bekannt und wurde hinsichtlich seiner Relevanz auf die Ausweitung des Gewebeschadens nach einem Schlaganfall untersucht. MRP14 wurde in der ipsilateralen Hemisphäre nachgewiesen und zwar ausschließlich in aktivierten Mikroglia und einwandernden Makrophagen. MRP14-positive Zellen lagern sich an Endothelien an. MRP14-defiziente Mäuse (die ebenfalls den Komplexpartner MRP8 nicht bilden können) zeigen nach 1 h MCAO und 48 h Reperfusion ein geringeres Infarktvolumen, ein kleineres Ödem sowie ein reduzierte Anzahl an aktivierten Mikroglia und einwandernden Makrophagen im Vergleich zu MRP14-Wurfgeschwister. MRP14 trägt somit zum schlaganfallinduzierten Gewebeschaden bei. Um eine mögliche Behandlung gegen eine Gewebeschadensausweitung zu entwickeln, wurden in C57Bl/6-Mäusen Schlaganfälle ausgelöst (45 min MCAO/48 h Reperfusion), die anschließend mit TLR2-blockierenden TLR2.5-Antikörper und nichtfunktionalen „isotype control”-Antikörper behandelt wurden. Es wurde ein verringertes Schlaganfallvolumen, eine hochsignifikante Reduzierung der Mikrogliaaktivierung bzw. Makrophageninfiltration, sowie eine signifikante Erhöhung des Neuronenerhalts festgestellt. Um eine mögliche Toxizität einer Antikörperapplikation ins Gehirn zu detektieren, wurden Wildtypmäuse einem Schlaganfall ausgesetzt und mit „isotype control”-Antikörper bzw. PBS-Solvent behandelt. Der so detektierte neurotoxische Effekt einer Antikörperapplikation wurde durch eine Blockade des TLR2 jedoch mehr als kompensiert. Zusammenfassend tragen beide Proteine (TLR2 und MRP14) zum sekundären Schaden nach einem ischämischen Schlaganfall bei. Ich vermute, diese Gewebe-schadensausweitung wird durch eine erhöhte Anzahl an Mikroglia und Makrophagen und damit durch eine Verschärfung der Inflammation verursacht. Des Weiteren hat eine Blockade des TLR2-Signalweges einen positiven Effekt auf den Neuronenerhalt und das klinische Ergebnis. Daraus ergibt sich die Möglichkeit zur Entwicklung medikamentöser Anwendungen.