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Abstract:
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit einer weitergehenden Untersuchung der chromosomalen Co-Lokalisation und Co-Expression herzexprimierter Gene. Die Datenbasis dieser Arbeit beruht auf einer genomweit durchgeführten Mikroarray-Studie [17] aus dem Jahr 2003; bisher publizierte Studien wurden anhand der Daten öffentlicher EST- bzw. SAGE-Datenbanken durchgeführt. Diese Arbeit stellt einen erstmaligen Ansatz bezüglich der Analyse von Lokalisation und Expression anhand von kardiovaskulären Mikroarray-Expressionsdaten dar.
In verschiedenen Analysen wurde die Regulation von Genen durch spezifische Transkriptionsfaktoren und die funktionelle Verwandtschaft geclusterter Gene untersucht.
Cluster von co-exprimierten Genen sind in Prokaryonten bekannt und wurden ebenfalls in Eukaryonten, wie beispielsweise in Caenorhabditis elegans und Drosophila melanogaster beobachtet. Auch im humanen Genom wurden Cluster von co-exprimierten Genen beobachtet. Während einige Studien davon ausgehen, dass die beobachteten Cluster aus Housekeeping- Genen bestehen, postulieren andere ein gewebesspezifisches Auftreten geclusterter Gene. Die Messung der Expressionen erfolgte in einem genomweiten Ansatz, bei dem Herzgewebe-Proben von 55 Patienten mit verschiedenen Phänotypen untersucht wurden. Die Expressionen wurden anhand von cDNA-Mikroarray-Technologie (Human Unigene Set II-Arrays) ermittelt. Die Bestimmung der chromosomalen Lokalisation der Gene erfolgte durch Sequenz-Vergleich auf Basis des Ensembl-Datensatzes. Insgesamt wurde die Expression von 16.488 verschiedenen Genen analysiert und ein Datensatz von 3.148 generell im Herzen exprimierten Genen erstellt. Die Identifizierung potentiell regulierender Transkriptionsfaktoren und biologischer Funktionen erfolgte anhand der CORG-, TRANSFAC- und Gene Ontology-Datensätze.
Es wurde beobachtet, dass kardial exprimierte Gene häufig in 2er- und 3er-Clustern lokalisiert sind. Das Expressionsniveau der in Clustern lokalisierten Gene entsprach dem Expressionsverhalten nicht geclusterter, kardial exprimierter Gene. Durch die Analyse der Regulation geclusterter Gene konnte gezeigt werden, dass diese signifikant häufiger Bindungsstellen für gemeinsame Transkriptionsfaktoren besitzen als nicht geclusterte Gene. Es konnte nicht beobachtet werden, dass benachbarte Gene generell an anderen biologischen Prozessen beteiligt sind als nicht benachbarte Gene. Eine signifikant häufigere
ähnliche Funktion geclusterter Gene konnte im Datensatz nicht beobachtet werden. Aufgrund der derzeit geringen Anzahl von GO-annotierten Genen kann ein Zusammenhang aber nicht völlig ausgeschlossen werden.
