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Abstract:
Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) ist eine seltene, autosomal dominante
Erkrankung, charakterisiert durch die fortschreitende Verknöcherung der Skelettmuskulatur
und des weichen Bindegewebes. Die ektope Ossifikation setzt postnatal ein, wobei die
Missbildung der großen Zehen, welche bereits bei Geburt vorhanden ist, in den meisten
Fällen als diagnostisches Mittel dient. Es bestehen bisher keine Therapiemöglichkeiten.
Im vergangenen Jahr wurden erstmals Mutationen in dem BMP-Rezeptor ALK2 mit FOP
assoziiert (R206H, Q207E, G328E, G328W und G356D).
Die Mutationen R206H und Q207E befinden sich intrazellulär in der GS-Box des Rezeptors,
einer Domäne, welche für die Rezeptoraktivierung durch Transphosphorylierung essentiell ist.
Die weiteren Mutationen sind in der Kinase-Domäne lokalisiert, welche für die Weiterleitung
der intrazellulären Signale wichtig ist.
Funktionelle Analysen mit Hilfe eines in vitro Systems der Knorpelzelldifferenzierung
(Hühner-Mikromass-Kultur) zeigten deutlich, dass vier der fünf untersuchten Mutationen in
der Lage sind, die Chondrogenese zu verstärken. Die Alk2-Variante R206H präsentierte dabei
die stärkste Knorpelbildung, die Mutation G328E wies in vitro nahezu Wildtypeigenschaften
auf.
Es ergab sich die Tendenz, dass die Mutationen in der GS-Domäne des Rezeptors einen
stärkeren Phänotyp bewirken, welches möglicherweise Ursache einer veränderten
Rezeptoraktivierung in den Knorpelzellen ist.
In vitro Untersuchungen an der Myoblastenzelllinie QM-7 ergaben eine deutliche Reduktion
der Myotubenbildung der Alk2-Varianten R206H, Q207E und G356D. Die Mutation G328E
wies auch in diesem Zellsystem nur eine geringe Veränderung zum Wildtyprezeptor auf.
Das Potential, die Knorpeldifferenzierung zu verstärken und die Myotubendifferenzierung zu
reduzieren, lässt auf eine zellautonome Aktivität der mutanten ALK2-Rezeptoren in FOPPatienten
schließen.
Das Expressionsprofil von Alk2 ist im Vergleich zu den untersuchten Familienmitgliedern
sowie Co-Rezeptoren sehr weitläufig und bietet zahlreiche Möglichkeiten der Interaktion mit
weiteren Rezeptoren und Liganden der TGF -Superfamilie, was das schwere Krankheitsbild
der FOP, welches den ganzen Körper betrifft, erklären könnte.
